太原肉毒素除皱医生

 　　所谓水能载舟亦能覆舟，肉毒素能够去皱，能够紧致肌肤，但是很多人都不知道肉毒素并非人人都能打。哪些人不能打肉毒素？

　　肉毒素是目前比较常见的一种 注射美容针剂，有5类人不能使用肉毒素去皱美容：孕妇、哺乳期妇女;重症 肌无力症、多发性硬化症患者；上睑下垂患者；身体非常瘦弱，有心、肝、肾等内脏疾病的人；过敏体质者等。

　　如果你是非以上5类人群也要注意，打肉毒素要要避开一些不能注射的部位。比如说，在眉毛周围，若肉毒素的注射部位超过“安全区”，则很可能造成眉毛下垂、眼睑下垂、 眼袋翻出等，严重者还会出现发烧、乏力、呼吸困难等症，甚至危及生命。

　　另外，肉毒素的市场价格很混乱，便宜的不足300元，最贵的也不超过1000元，进货渠道也很繁杂。而注射一针肉毒素，即使是在正规医院报价最便宜的也要3500元，市场上美容机构的报价则在1200~8600元不等。某些机构大打低价牌，一是产品质量问题，产品是否正规，质量是否合格;二是成分稀释，有的人将肉毒素稀释后冒充原肉毒素使用，毒素成分减少，效果也会相应的受到影响。因此消费者在注射肉毒素时一定要谨慎，不要因为过于贪小便宜反而影响了注射效果。

　　因此，爱美者在决定接受 肉毒素注射前一定要谨记多了解行业信息，选择正规医院正规产品。

　　肉毒素如何成为万能药的

　　AlexandraSifferlin（2017年1月16日美国时代周刊）

　　NormanRosenthal博士是美国马里兰州北贝塞斯达一家私人诊所执业的精神科医生。最近他的一个老病号说想自杀。这已经不是这个患者第一次有自杀的想法了，尽管他还在服用抗抑郁药，也经常预约看Rosenthal的门诊。Rosenthal一直在想：也许我还能为他做点什么。

　　“我认为你应该去注射肉毒素，”Rosenthal告诉这位病人：“你应该在回家的路上就安排预约看肉毒素门诊”。

　　Rosenthal是Georgetown大学医学院精神病科的临床教授，也是公认的 抑郁症治疗专家，他和助理教授EricFinzi在2014年的一项研究显示，和安慰剂组相比，注射了肉毒素的抑郁症患者，六周后抑郁症状明显减轻。Rosenthal说：“我总是在关注那些不寻常的和有趣的方向。我发现肉毒素对抑郁症是有帮助的，但它仍然不是主流。”

　　 肉毒素用于治疗抑郁症并未获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，但这不妨碍医生开处方。

        肉毒素这种超适用症范围的使用（以下简称为“标识外使用”），像其他任何FDA批准的药物一样，在美国是合法的。因为一旦某种药物被FDA批准用于某一临床情形，那么执业医师用在其他临床情形下也是法律所允许的，只要医师认为能解决医疗问题，病患可以获益，而不管它是否业已被证明在这种情况下能发挥作用。

　　 肉毒素作为祛皱药品，成了一种文化现象和医学胜利的标志。

        不仅如此，由于标识外使用，肉毒素正越来越多地被建议用于解决远超美容范畴的诸多临床问题。Rosenthal博士的那位抑郁症患者只是一个例子，肉毒素能治疗的疾病列表包罗万象，比如过度出汗，颈痉挛，尿失禁、早泄、偏头痛、手脚冰凉、甚至心脏手术后继发房颤等心脏高危事件等等，都可用肉毒素治疗，让医生都目不暇接，广谱的适用范围反映了药物的独特性。

　　 肉毒素是一种肉毒杆菌分泌的神经毒素。

       当从受污染的食物中摄入时，该神经毒素会作用在身体的关键肌肉，导致瘫痪甚至死亡。但是，以小剂量注射到靶区，它可以阻断神经和肌肉之间的信号传导，使肌肉松弛。该药是如何祛皱的呢？肌肉收缩运动产生细纹，当局部肌肉麻痹时，纹路就不太明显了。同样，这也是为什么FDA批准肉毒素用于治疗膀胱激惹症的原因：肉毒素毒素可以阻止肌肉不自主收缩，而不自主收缩会使人本无需撒尿时仍有尿意的主观感觉。

　　2015年，肉毒素的药品制造商Allergan公司全球营收达24.5亿美元，其中一半以上来自治疗而不是美容使用。随着医生更多尝试用于临床治疗，以及Allergan公司内部自发研究，这种非美容收入额可能在未来的几年还会激增。

　　哈佛医学院研究员MinDong，从事肉毒素实验研究，与Allegan公司并无资金往来。他说：“在大多数这些情况下，首先是一线医生开始在非美容方向使用肉毒素，然后我们才看到了从没进入的临床疾病领域。我遇到了很多医生，他们无处不在使用毒素来治疗你永远不知道的疾病。”

　　这种药物的潜力巨大，但它也不是没有风险。我与很多专家谈过，大多数认为，有执业证的专业人员使用小剂量肉毒素是安全的，但不是每个专家都同意在所有新的应用都是安全的。

　　近年来，Allergan公司惹来了许多的诉讼官司。原告声称，在批准的适用征外使用会造成 持久的有害的副作用，比如治疗儿童 脑瘫症状，还有成人手颤。然而，肉毒素正进入全球越来越多的医生办公室，该公司收入也一直在增长，毫无放缓的迹象。

　　这是一种头顶光环的药物。仅仅几年前，参加好莱坞鸡尾酒会的宾客，冲着Bellinis这款鸡尾酒而来，离开时额头上打着肉毒素。医生为他们的病人寻求新的治疗方法，创新地发掘已获批药物的新用途，推动进步。一般来说，现实世界发生的事情大大超出联邦药监局监管的范围。反过来，这也提出关于在没有充分审查下使用药品的风险问题。但它总是在发生。

　　自从该药在偶然的机会首先发现其祛皱功效以来，已经走过了漫长的道路。上世纪70年代，眼科医生AlanB.Scott博士研究用肉毒素治疗斜视。“有些患者可能会开玩笑说，’哦，医生，我来祛皱了。’我只是笑笑，并没有掉转到实用和有价值的祛皱方面。”2012年Scott博士告诉CBS。Scott为该药物命名为Oculinum，1978成立了同名公司。1989他获得FDA批准，用于治疗斜视（交叉眼障碍）和异常眼睑痉挛。

　　两年后，Allergan以900万美元收购了Oculinum药物，改名为Botox。当时，Allergan公司主要是家从事眼睛保健的公司，主打产品是诸如博士伦清洗液和治疗干眼的处方药案，年销售额约5亿美元。Allergan公司把Botox当做一个小众市场的产品：据估计，4%的美国人患有内斜视（斗鸡眼），FDA批准的适用疾病也是内斜视。到1991年底，此药获得约1300万美元的销售额。

　　1998年，DavidE.I.Pyott成为Allergan首席执行官。他说他对肉毒素除皱的潜力有极大热情，推动公司对此方向做了一系列的研究。2002年Botox获FDA批准用于祛皱，标志着第一次给一个处方药用于严格的美容目的开绿灯。在2001年，Botox被批准用于祛皱的前一年，它已经给该公司带来约3.1亿美元的销售额。2013年，它被批准用于膀胱激惹症。同年，Allergan公司称Botox营收为近20亿美元。

　　仅在过去的十年中，美国接受A型肉毒素（主要是Botox，另一个品牌Dysport不到10%市场份额）美容注射的人口激增。从2000年到2015年，肉毒素去皱的案例增加了759%。它也成了一种文化现象，孵化了诸多肉毒素派对，诞生Simpsonsjoke式的段子，人们甚至把段子写在贺卡上。2008《欲望都市》主角Samantha曾打趣说，“我真的不相信婚姻。现在肉毒素时时都在发挥作用。”

　　但是现在，此药物在医疗用途中大发横财，部分是因为医生正在更好地理解如何使用它。A型肉毒素是七种神经毒素之一，由肉毒杆菌产生。肉毒毒素中毒是个坏消息：可引起视力模糊，持续性吞咽困难，甚至更严重。最近的一个案例发生在2015年俄亥俄州，近30人在参加一次教堂聚餐后住院，其中一人死亡。这次爆发的罪魁祸首是不正当的罐装土豆滋生了细菌，人们吃了用这种土豆制造的沙拉而酿成悲剧。鉴于其毒性水平，有些国家甚至在探索其作为一种生化武器的潜力。

　　不过，肉毒素的剂量大小依赖其毒性程度。在医学上，肉毒素使用的剂量很小时，大多数专家认为它是安全的。哈佛大学的研究员Dong说：“相当迷人。这是人类已知的最毒的物质，同时也是现在应用在医学上最有用的毒素。”

　　肉毒素通过暂时麻痹肌肉起作用。它阻断神经-肌肉联系，使注射部位的肌肉无法收缩。麻痹肌肉的运动活性，可以稳定眼球聚焦凝神（治疗散光和斜视），消除眼睑痉挛，或阻断神经信号的传导，从而抑制腋窝汗腺分泌。

　　肉毒素也被证明能预防慢性偏头痛，不过，目前还不清楚到底为什么肉毒素能起作用。（对医生而言，理解肉毒素预防偏头痛的作用机制将是棘手的，因为他们首先尚不清楚是什么原因导致严重头痛）。“有多个偏头痛的临床试验，其中大多都失败了，”Allergan公司药物开发高级副总裁、Botox首席科学官MitchellBrin博士说，“这花了很长的时间来计算在哪里注射和注入多少剂量”。如今，肉毒素预防偏头痛的一般做法是，在病人的头部和颈部注射31针肉毒素，疗效可以持续约三至六个月，具体视情况而定。

　　像许多其他药物的新应用，肉毒素用于偏头痛就像是一种幸福的意外邂逅。一位来自BeverlyHills的整形外科医生发现，为祛皱而注射了肉毒素的人，头痛症状也缓解了。（这一意外发现）为肉毒素治疗偏头痛的研究铺平了道路。同样，欧洲医生很有趣地发现他们用肉毒素治疗面痉挛的病人，出汗比平时少了。

　　“这纯粹就是个惊喜。”Brin说道。

　　人们常把药物发现与巨大的工业实验室和大量严格的临床试验联系在一起。而肉毒素日趋广泛的临床应用是由标识外使用所驱动。

　　那些标识外使用肉毒素的医生解释道，他们这样做是因为他们在寻找对他们的患者更好的治疗方法。“在我30年的医疗实践中，肉毒素是我所见过的最有效的方法之一。”LindaBrubaker博士说。她是芝加哥Loyola大学医学院院长，早在2013年FDA批准肉毒素可以应用于膀胱激惹症之前，就已经开展了独立研究。

　　Brubaker博士常常看到，许多女性患者不想长期服用治疗这种疾病的药物，决定接受肉毒素治疗。结果发现，大约70%的女性患者尿失禁症状有所改善，从刚开始的平均每日5次，到治疗后的3次。她说：“这是一个非常有益的选择”。

　　肉毒素不断扩大的适应症在很大程度上是医生驱动的。 制药公司自然也意识到这一点，力求得到FDA最终批准。肉毒素最终被批准用于祛皱就是一个例证。

　　一些业内人士说，药品公司的代表和医生彼此分享药物应用于获批适应症之外的医学信息，这很常见，虽然算是法律法规的灰色地带。比如说，如果医生注意到，肉毒素治疗斜视的同时还能祛皱，他可能会告诉与他打交道的医药代表，然后，代表就会和他的另一个客户分享。

　　美国制药公司不得销售用于未经批准用途的药物，除非他们向FDA提交其有效性证明并获得批准。如果他们跳过这一步，就违反了法律，处罚可能会很严厉。

　　2010年Allergan公司被指控非法营销Botox在包括头痛，疼痛、痉挛和小儿脑瘫等方面的应用，而当时这些药物适应症还未经FDA批准，最终该公司同意支付6亿美元罚金。在其中一份控诉书中，检察官说Allergan公司“非法地大力地推广标识外使用，没有考虑这种做法对患者健康可能的负面影响。”美国司法部认为，Allergan公司过度开发用于斜颈（颈肌极度收缩状态）的治疗方案，取得了药物在治疗疼痛和头痛方面的销售增长。检察官还认为，Allergan公司对那些给其他医生做关于肉毒素标识外使用演示和培训的医生支付劳务费。

　　作为调停协议的一部分，Allergan公司因品牌误导宣传被处以3亿7500万美元罚金。该公司承认，其市场营销策略导致药物标识外使用。Allergan公司还受到了民事诉控，称Botox药物市场营销政策造成了医生虚假报销医疗费用，尽管Allergan公司否认有不当行为，但仍同意支付2亿2500万美元罚金。该公司在一份声明中说，和解是股东的最佳利益，因为它避免诉讼费用，并“允许我们集中我们的时间和资源来开发新的治疗方法”。

　　如同其他任何药物，法律要求Allergan公司显著标识出肉毒素潜在的最严重副作用。2009年，FDA要求肉毒素药品包装需打上黑框警示标记（药品类最高级别的警示符），严重副作用包括药品弥散造成肌无力、复视和眼睑下垂。

　　通常情况下，患者不明白黑框警示标记的意义，因此医生有责任告知患者药物使用时的潜在风险，不论该药品的某适应症获得FDA批准与否。

　　RayChester，奥斯丁律师，曾代理几位原告对Allergan公司提出诉讼。他说：“他处理的几个案例，几乎都与标识外使用药物有关。”2014年，一对来自纽约的夫妇提出诉讼称，因为选择标识外使用肉毒素治疗儿子的脑瘫，差点危及生命。陪审团判定Allergan公司给这个家庭赔付675万美元。Allergan公司起初计划提出上诉，最终与这个家庭达成私下和解，和解具体条款一直保密。

　　虽然标识外药物使用让许多专家包括部分FDA专家感到不爽，但是，勇于实践对于医学学科来说是有必要的。医生们会不断学习，得到启发。比如Lyrica是一种被批准用于治疗神经性疼痛的药物，医生用来治疗焦虑；Finasteride，一种治疗前列腺肥大的药物，却还可以缓解男性脱发。

　　FDA新闻官SarahPeddicord说：“使用某一药物之前都要平衡其风险和获益，即使它获得批准。需确保该产品治疗特定疾病时病患的获益要大于风险。”

　　因此，如果Allergan公司希望推销此药给医生和公众，超适应症使用，比如治疗抑郁症、手凉、心脏手术继发的心房颤动，公司必须开展临床试验以显示其有效安全。

　　Allergan公司并不想披露Botox单个药物的研发预算，但该公司的年度研发预算约为15亿美元。Allergan公司的Brin说“考虑到这种药物的多种用途，其研发还没完，它仍然有许多不同的、令人兴奋的和有临床意义的机会”。

　　肉毒素治疗抑郁症的研究结果鼓舞人心，这已引起了Allergan公司的注意。在Rosenthal和Finzi的研究中，74位抑郁症患者被随机分组，包括接受肉毒素注射组或安慰剂组。六周后，那些接受肉毒素治疗的患者，有52%的症状有所缓解，而安慰剂组只有15%。Finzi说：“50%是一个不小的数字。这些病人都有严重的忧郁症，也尝试过其他的治疗方案。”

　　现在，Allergan公司希望大规模重复这些结果，正开展二期临床试验。如果其结果与Rosenthal和Fenzi的研究结果相同，这将为肉毒素作为治疗抑郁症的药物获得批准铺平道路。当然，这左右不了医生，他们已经在开处方，有些医生获得了很好的临床效果。而对于Allergan公司而言，又可以大卖特卖了。

　　不过，对于研究人员而言，肉毒素为何能治疗抑郁症，仍是一个问题。一方面，肉毒素的作用机制是显而易见的：阻断神经和肌肉之间的信号，抑制肌肉收缩。这就是为什么它可以缓解膀胱激惹症和眼肌抽搐，或去除因面部表情肌引起的皱纹。另一方面，科学家们却有点手足无措。比如，发现肉毒素对偏头痛和抑郁症有效，但不知道为什么能起作用，不清楚其作用机制。

　　Rosenthal和Finzi认为，肉毒素治疗抑郁症的作用机制可能与所谓的“面部反馈假说”有关。该假说根源于达尔文的理论，由美国哲学家和心理学家WilliamJames发展而来。他认为，人的面部表情可以影响他们的心情。把你的脸打开，变成一个微笑，它也许会让你振作起来；如果你忧郁时不皱眉，也许你不会感到焦虑或悲伤。

　　但也可能还有其他的作用机制。MatteoCaleo是一位意大利国家研究委员会神经科学研究所的研究员，他于2008年发表了一项有争议的研究。此研究显示当他在大鼠 肌肉注射肉毒素时，大鼠脑干检测到药物。他还把肉毒素注射到小鼠大脑的一侧，发现它蔓延到对面半球。这表明肉毒素可以进入神经系统和大脑。

　　Wisconsin-Madison大学的神经科学教授EdwinChapman，在读过Caleo的研究报告后，表示“我们非常怀疑（此研究结果）”。不过，2016年8月，Chapman教授和他的研究生EwaBomba-warczak在CellReports杂志上公布了他们的一项研究结果。在动物实验中，确实观察到了肉毒素在神经细胞的传递效应，这说明肉毒素可能会影响中枢神经系统，而不仅仅是影响注射区域的神经肌肉接头。

　　肉毒素临床他用让一些研究人员兴奋不已，这颇具讽刺意味。Bomba-Warczak说“在某种程度上，肉毒素的作用原理并非我们所想象的那样，可能更为复杂。”

　　在研究结果中，Chapman和Bomba-Warczak认为正确使用肉毒素是安全的。但出乎他们意料的是，在研究结果发表之后，他们的电子邮箱很快塞满了信息。Chapman说：“受肉毒素伤害的人群数量让我们感到吃惊。之前我们认为相当安全，现在看来，对于一些人来说，肉毒素有时可能会导致一些不可逆的不良事件。肉毒素就是一个谜呀。”

　　Allergan公司说，肉毒素是公认的药物，其临床获益和风险都得到大家理解。Allergan公司的一位医药代表在电子邮件声明中写道：“肉毒素有超过25年的临床实践，已发表的相关学术论文约3200篇，同时在90多个国家的市场获得销售许可授权，肉毒素和肉毒素美容品是世界上最广泛的研究用药。”

　　虽然肉毒素的机制还不十分清楚，标识外使用也尚未获批，但对其兴趣是不可能消退。RonnyGal是斯坦福C.Bernstein的一位投资分析师，他密切关注该药物十多年。他说道：“肉毒素是医疗机构养的一头现金奶牛。当我和医生聊的时候，他们说，’肉毒素不是问题。它可以给你想要的结果’。如果对抑郁症和心房颤动能起作用，其市场容量将是巨大的。”

　　11月，FDA举行了为期两天的专家听证会，请专家们对标识外用药和推广进行评论。有人说实践为科学进步铺平了道路，为医生和病人提供了用于治疗难治性疾病的更多选择。也有人说，标识外用药首先存在利益动机，会对公众健康造成严重威胁，特别是在孩子身上进行实验性用药时。

　　标识外使用是FDA关注了一段时间的话题。来自FDA的Peddicord说：“既往有许多的先例。某种药物未经批准用于某医疗方向，其效果得到医学界的普遍公认，但后来又被证明，该药对公众健康是不安全的，或无效的，甚至有时带来毁灭性的后果。”

　　目前还不清楚，在新一届政府执政周期，FDA工作重点将如何转向。已当选总统特朗普已经承诺，在他的第一个100天，他将“在FDA削减繁文缛节”。有业内人士猜测，特朗普政府将放松监察局已经收紧的对标识外用药的约束。

　　即使法律法规照旧，只要标识外用药是法律允许的，在推动医学进步的名义下或为了获得显著结果，医生拓宽肉毒素的应用边界值得期待。

　　NormanRosenthal，也就是上文我们提到的那位来自马里兰州的精神科医生，他给一位有自杀倾向的抑郁症病人推荐肉毒素用药，这个病人接受了他的建议，并在额头和眉间注射了肉毒素。若干天后，Rosenthal收到了一封病人的感谢信。邮件的最后，病人写道，他感觉好多了。